Le strutture della RNA polimerasi del virus dell’influenza A offrono informazioni sulla replicazione del genoma virale

Natura volume 573, pagine 287–290 (2019)Citare questo articolo

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I virus dell'influenza A sono responsabili di epidemie stagionali e le pandemie possono derivare dalla trasmissione di nuovi virus zoonotici dell'influenza A all'uomo1,2. I virus dell'influenza A contengono un genoma di RNA segmentato con senso negativo, che viene trascritto e replicato dalla RNA polimerasi virale RNA-dipendente (FluPolA) composta dalle subunità PB1, PB2 e PA3,4,5. Sebbene la struttura cristallina ad alta risoluzione della FluPolA del virus dell'influenza A dei pipistrelli sia stata precedentemente segnalata6, non sono disponibili strutture complete per la FluPolA umana e aviaria. Inoltre, i meccanismi molecolari della replicazione dell’RNA virale genomico (vRNA), che procede attraverso un intermedio replicativo dell’RNA complementare (cRNA) e richiede l’oligomerizzazione della polimerasi7,8,9,10, rimangono in gran parte sconosciuti. Qui, utilizzando la cristallografia e la microscopia crioelettronica, determiniamo le strutture di FluPolA dai virus dell'influenza umana A/NT/60/1968 (H3N2) e dell'influenza aviaria A/duck/Fujian/01/2002 (H5N1) con una risoluzione di 3,0. –4,3 Å, in presenza o assenza di un modello di cRNA o vRNA. In soluzione, FluPolA forma dimeri di eterotrimeri attraverso il dominio C-terminale della subunità PA, il sottodominio del pollice di PB1 e il sottodominio N1 di PB2. La struttura al microscopio crioelettronico del FluPolA monomerico legato al modello di cRNA rivela un sito di legame per il cRNA 3 'all'interfaccia del dimero. Utilizziamo una combinazione di test cellulari e in vitro per dimostrare che l'interfaccia del dimero FluPolA è necessaria per la sintesi del vRNA durante la replicazione del genoma virale. Mostriamo anche che un nanobody (un anticorpo a dominio singolo) che interferisce con la dimerizzazione di FluPolA inibisce la sintesi del vRNA e, di conseguenza, inibisce la replicazione del virus nelle cellule infette. Il nostro studio fornisce strutture ad alta risoluzione di FluPolA rilevante dal punto di vista medico, nonché approfondimenti sui meccanismi di replicazione del genoma dell’RNA virale. Inoltre, il nostro lavoro identifica i siti di FluPolA che potrebbero essere presi di mira nello sviluppo di farmaci antivirali.

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Tutti i dati sono disponibili presso gli autori corrispondenti e/o inclusi nel manoscritto o in informazioni supplementari. Le coordinate atomiche sono state depositate nel PDB con i codici di accesso 6QNW (H3N2 FluPolA), 6QPF (H5N1 FluPolA) e 6QPG (H3N2 FluPolA + Nb8205). Le mappe di densità Cryo-EM sono state depositate nella banca dati di microscopia elettronica con i codici di accesso EMD-4661 (monomerico H3N2 FluPolA + cRNA + Nb8205), EMD-4663 e EMD-4664 (dimerico H3N2 FluPolA + cRNA), EMD-4666 (dimerico H3N2 FluPolA + cRNA + Nb8205), EMD-4660 (FluPolB monomerico + cRNA) ed EMD-4986 (FluPolA monomerico H3N2 + vRNA + RNA capped) con le corrispondenti coordinate atomiche depositate nel PDB con numeri di accesso 6QX3, 6QX8, 6QXE, 6QWL e 6RR7, rispettivamente.